Villa Joep onderzoek

Villa Joep financiert onderzoeken naar neuroblastoom kinderkanker. Hieronder staan de onderzoeken die we steunen, verdeeld over vier categorieën. Het gaat om fundamenteel gen-onderzoek, onderzoek naar antibodies (antilichamen), translationeel onderzoek naar epigenetische medicijnen en klinisch onderzoek naar nieuwe geneesmiddelen. Een onafhankelijke beoordelaar bekijkt de onderzoeksaanvragen.

Fundamenteel gen-onderzoek

Bij fundamenteel gen-onderzoek wordt gezocht naar de oorzaak van neuroblastoom kinderkanker. Centrale vragen zijn: welke genen zijn verantwoordelijk voor het ontstaan van een neuroblastoom en hoe beïnvloeden genen elkaar? Zo is het mogelijk dat het ene gen het andere gen 'aanzet' of juist 'uitzet'. Er is dan dus sprake van een kettingreactie (een 'pathway'). Zo kunnen genen ook kapot zijn (genmutatie) waardoor ze meer of minder actief zijn en zo de kettingreactie verstoren. Dit kan leiden tot kankervorming.

Catecholamine profielen (Princes Maxima Centrum en AMC)

Neuroblastoomcellen scheiden stoffen uit (metabolieten) die in de urine terecht komen. Deze verschillende metabolieten kunnen gebruikt worden om bij patiënten een neuroblastoom vast te stellen. Echter er zijn veel van dit soort metabolieten en het is nu niet duidelijk welke metaboliet of metabolieten het best kan/kunnen voorspellen of de patiënt inderdaad een neuroblastoom heeft en wat de overlevingskansen zijn.

In dit project willen wij antwoord geven op de vraag welke catecholamine metabolieten, die door neuroblastoma worden gemaakt en uitgescheiden, gebruikt kunnen worden om te voorspellen of een bepaalde therapie gaat werken. Daarmee denken wij patiënten met een hoog risico op het terugkeren van de tumor te kunnen identificeren waardoor patiënten al bij diagnose intensiever behandeld en extra goed in de gaten gehouden kunnen worden.

Kosten: 390.621 euro
Looptijd: 4 jaar
Status: loopt
Gestart: 2016

MES cellen – onderzoek (AMC)

Dit onderzoek richt zich op de vraag waarom neuroblastomen die na therapie verdwijnen, na verloop van tijd toch weer terugkomen, en waarom ze dan resistent zijn tegen therapie. Kort geleden is ontdekt dat elke neuroblastoom tumor uit twee soorten tumorcellen bestaat: de grote meerderheid van de cellen zijn de bekende neuroblastoma cellen, maar een kleine minderheid van de cellen heeft totaal andere eigenschappen. De nieuwe cellen (‘MES cellen’) zijn resistent tegen chemotherapie. Tumoren die terugkomen bestaan vooral uit MES cellen.

Omdat MES cellen niet met de huidige chemotherapie te doden zijn, zoeken we in dit project naar nieuwe geneesmiddelen om ze wel efficiënt te doden. We hebben er nu een paar gevonden, en daarmee moeten we testen of het doden van de MES cellen inderdaad de terugkeer van tumoren voorkomt. Ook zullen we meer geneesmiddelen zoeken die MES cellen doden. De beste geneesmiddelen die uit dit project voortkomen kunnen dan getest worden in patiënten.

Kosten: 1,68 miljoen euro
Looptijd: 4 jaar
Status: loopt
Gestart: 1 januari 2016

Zebrafish modeling of neuroblastoma (Ghent University Hospital)

Recent genetisch onderzoek heeft geleid tot belangrijke nieuwe inzichten in de ontstaansmechanismen van neuroblastoom. De Gentse onderzoeksgroep heeft hierbij ook essentiële bijdragen geleverd, onder andere in nauwe samenwerking met de Amsterdamse onderzoeksgroep geleid door Prof. Rogier Versteeg. Eén van deze ontdekkingen betrof een zeer vaak voorkomend genetisch defect waarbij vele genen gelegen op chromosoom 17 betrokken zijn. Dankzij de recente introductie van zebravis als een diermodel voor neuroblastoom onderzoek, wordt het mogelijk binnen een realistisch tijdsbestek meerdere genen te testen op hun betrokkenheid bij het proces van tumorvorming. Het identificeren van deze nieuwe genen die aan de basis liggen van ontstaan van neuroblastoom zullen leiden tot nieuwe mogelijkheden voor ontwikkeling van moleculair georiënteerde behandelingsstrategieën. Deze zijn efficiënter en minder toxisch zijn dan de huidige therapieën. In dit project zullen verschillende kandidaat causale genen voor neuroblastoom, die recent geïdentificeerd werden door deze groep, onderzocht worden dankzij de ontwikkeling en exploitatie van neuroblastoom zebravis modellen.

Kosten: 445.000 euro
Looptijd: 3 jaar
Status: loopt
Gestart: 2014


Neuritogenese-onderzoek (AMC)

Tot voor kort was het onbekend welke genen gemuteerd zijn in neuroblastoma en de oorzaak zijn van deze tumor. Daarom heeft Villa Joep in 2011 een groot sequencing-onderzoek gesteund om alle genen in neuroblastoma tumoren te onderzoeken op mutaties (zie hieronder). In 100 tumoren worden 20.000 genen onderzocht op mutaties. In 2012 kwam daaruit de ontdekking dat de agressiefste neuroblastomen mutaties hebben in een bepaald soort genen. Deze genen zorgen er normal voor dat neuroblastoma cellen stoppen met delen en lange zenuwuitlopers vormen. Die genen zijn kapot, de cel maakt geen uitlopers meer, blijft doordelen en vormt een levensgevaarlijke tumor.

Deze ontdekking kan gebruikt worden om een therapie voor neuroblastoom te ontwikkelen. Er zijn geneesmiddelen die cellen juist wel zenuwuitlopers laten maken. Het neuritogenese-onderzoek gaat nu kijken naar de werking van deze geneesmiddelen op neuroblastoma cellen. De eerste resultaten zien er goed uit. Dit is een groot project, dat een direct vervolg is op de resultaten van het vorige Villa Joep-project waarin de mutaties zijn vastgesteld. Dat wordt nu vertaald naar nieuwe therapien voor neuroblastomen. Het Neuritogenese onderzoek moet aantonen welke combinaties van deze geneesmiddelen bij welke neuroblastoma patienten ingezet kunnen worden om de tumor te stoppen.

Kosten: 586.000 euro
Looptijd: 4 jaar
Status: loopt
Gestart: januari 2013
Bijzonderheden: vervolg op Sequencing-onderzoek (AMC), mede-gefinancierd door de Vereniging van Exclusieve Sportcentra (Spin for Life) en door fonds Wij en de Maatschappij van Nationale Nederlanden

Sequencing-onderzoek (AMC)

Villa Joep financiert het sequencing-onderzoek van prof. Rogier Versteeg. Dit onderzoek brengt van honderd weefsels uit de databank van het AMC alle genen (het zogenaamde 'genoom' of 'genome') in kaart. In dit project wordt gezocht naar genmutaties en andere schade aan het erfelijke materiaal (DNA). Daarom wordt dit onderzoek ook wel 'whole genome sequencing' genoemd. In februari 2012 leverde dit onderzoek een belangrijke wereldwijde doorbraak op in het internationale neuroblastoomonderzoek. De onderzoeksgegevens leverden twee nieuwe ontdekkingen op. De eerste is dat sommige chromosomen door tientallen of honderden dicht bij elkaar liggende breuken versnipperd zijn, waardoor gendefecten ontstaan. De tweede vinding is dat genen met een sleutelfunctie in het uitgroeien van zenuwuiteinden kapot zijn. Omdat deze uitgroei verstoord is, ontstaat kennelijk een tumor. Deze resultaten, die landelijk en internationaal de algemene en wetenschappelijke pers haalden, betekenen een belangrijke wereldwijde versnelling van het neuroblastoom-onderzoek.

Kosten: 1,3 miljoen euro
Looptijd: 3 jaar
Status: afgerond
Gestart: oktober 2009
Bijzonderheden: voor de helft gefinancierd door Villa Joep met co-financiering van de Vereniging van Exclusieve Sportcentra (Spin for Life) en van Stichting Jayden, voor de helft door KiKa

Onderzoek naar 'antibodies'

Het menselijk lichaam heeft een afweersysteem. Met vaccinaties kun je de lichaamsreactie op infecties verbeteren. Wellicht kun je het afweersysteem met vaccinaties ook trainen om tumorcellen te herkennen en op te ruimen. De stoffen die gebruikt worden bij zo'n vaccinatie heten 'antibodies' (of in het nederlands 'antilichamen'). Een vaccinatie kan bijvoorbeeld gericht zijn op de T-reg-cellen: deze 'remmen' namelijk het afweersysteem. Als deze cellen minder actief zijn, wordt het afweersysteem effectiever tegen kankercellen.

Development of multimodal immunocombination therapy for Neuroblastoma using a novel pre-clinical model (UMC St. Radboud)

Het is nog onbekend wat de beste methode van immunotherapie bij neuroblastomen is. In dit project onderzoekt het UMC St. Radboud Nijmegen hoe immunotherapie het best toegepast kan worden bij neuroblastomen. Deze studies worden uitgevoerd bij muizen met een met een aan mensen identiek neuroblastoom. Hierop onderzoekt het lab verschillende methoden van immunotherapie (vaccinatie, antilichamen), zowel als zelfstandige therapie als in combinatie met andere behandelingsvormen zoals targeted therapie. Het laatste is mogelijk van groot belang, aangezien de laatste jaren duidelijk is geworden dat tumoren het immuunsysteem kunnen ontwijken. Onderzoekers prof. dr. P.M. Hoogerbrugge en prof. G.J. Adema willen onderzoeken of een combinatie van immunotherapie samen met gerichte aanpak van de tumorcellen en/of het ontwijkingsgedrag van de tumorcellen beter is dan immunotherapie alleen. Als het onderzoek leidt tot een vorm van effectieve immunotherapie, al dan niet gecombineerd met andere behandeling, dan komt onderzoek bij en behandeling van patiënten in beeld.

Kosten: 432.000 euro
Bijzonderheid: Stichting Jayden uit Goes draagt de helft van het benodigde bedrag bij
Looptijd: 4 jaar
Status: goedgekeurd
Gestart: 2e helft 2013

U-Dance, Utrecht - Dendritic Cells against Cancer (UMC Utrecht):

Dit programma richt eerst zich op ontwikkeling van een nieuw vaccin tegen neuroblastoom, gemaakt met navelstrengbloed. Als het vaccin gereed is voorgebruik in het ziekenhuis, zoekt de groep verder naar optimale doseringen en toepassing ervan. Het vaccin schakelt de eventueel laatst overgebleven kankercellen uit nadat een patiëntje een stamceltransplantatie heeft gekregen. Daarnaast maakt het de patiënt zo lang mogelijk immuun tegen neuroblastoomcellen.

Kosten: 222.000 euro
Looptijd: 4 jaar
Status: Loopt
Gestart: 2012
Bijzonderheden: Bijzonderheden: Villa Joep, samen met:
  • Het Zeldzame Ziekten Fonds (de ZZF-rally)
  • Topsport Noord Nederland (de 4 Mijl van Groningen)
  • een vermogensfonds wiens naam liever niet vermeldt wordt
  • de stichting Maud voor Leven
  • het fonds Wij en de Maatschappij van Nationale Nederlanden

steunen de ontwikkeling van het neuroblastoomvaccin. Kika, de stichting Ammodo, de Harmannus-Ehrhardt-Stichting en ZonMw dragen bij aan andere delen van het onderzoek.

Activeren immuunsysteem (UMC St. Radboud)

Villa Joep heeft een proefonderzoek naar beïnvloeding van deze 'regelcellen' aan het UMC St Radboud in Nijmegen gefinancierd. Verder financieren van dit onderzoek is aangehouden, maar kan weer op gang komen als voldoende duidelijk wordt dat de vereiste technieken aan het UMC St Radboud Nijmegen beschikbaar zijn.

Kosten: 227.000 euro
Looptijd: 3 jaar
Status: aangehouden
Gestart: aangehouden
Bijzonderheden: gefinancierd door Villa Joep, co-financiering door Stichting Jayden

Translationeel onderzoek naar epigenetische medicijnen

De activiteit van de genen (stukjes erfelijk materiaal) is voor ieder weefsel weer anders. Tijdens de ontwikkeling van organen vinden er veel veranderingen plaats in de activiteit van vele genen; dit noemen we epigenetische regulatie. Kankercellen hebben vaak verkeerde epigenetische regulatie. Villa Joep financiert verschillende onderzoeken waarin wordt bepaald hoe epigenetische regulatie met medicijnen kan worden beïnvloed om kankercellen te doden of te remmen:

BCL-2 remmers (Princes Maxima Centrum):

Kinderen met een vergevorderd stadium neuroblastoom kanker hebben helaas nog steeds een lage overlevingskans.

Er zijn verschillende aangrijpingspunten op de neuroblastoom tumor ontdekt die mogelijk kunnen leiden tot betere behandeling. Een van die nieuwe aangrijpingspunten is “ BCL-2” , een eiwit dat een belangrijke rol speelt in neuroblastoom, omdat het de neuroblastoom cel beschermd tegen dood gaan. Dit eiwit BCL-2 komt in grote hoeveelheden voor op de neuroblastoom tumor. Twee middelen die gericht zijn tegen dit BCL-2 eiwit, zijn ABT263 en ABT199, en deze kunnen de tumor groei sterk remmen. Helaas komen de tumoren toch weer terug als de behandeling gestopt wordt. Het is dus noodzaak om therapieen te ontwikkelen, zo geheten combinatie therapieen, die het effect van de BCL-2 remming in stand houden en mogelijk ook versterken en tevens voorkomen dat de neuroblastoom tumor resistent wordt tegen het geneesmiddel. Dit onderzoek richt zich op het voorspellen in een vroeg stadium welke patientjes zullen reageren op dit middel en of tumor resistentie tegen gegaan kan worden.

Kosten: 706.640 euro
Looptijd: 4 jaar
Status: gestart 2016

DCLK (Leids Universitair Medisch Centrum):

Dit onderzoek is een vervolg op eerder onderzoek van Prosensa 'Silencing RNA' en richt zich op het met specifieke stoffen (compounds) uitschakelen van het eiwit doublecortin-like (DCL). Dat eiwit speelt een belangrijke rol bij celdeling in neuroblastoomcellen. Carla S. Verissimo promoveerde begin december 2012 aan de Leidse universiteit en kreeg haar titel op basis van dit door Villa Joep gesponsorde onderzoek.

Kosten: 50.000 euro
Looptijd: 0,5 tot een jaar
Status: Afgerond

CDK2 (Academisch Medisch Centrum Universiteit van Amsterdam):

Cycline D1 is een gen met een te hoge activiteit in neuroblastomen. Dit is te beïnvloeden met zogenaamde 'inhibitor' medicijnen die cycline D1 onderdrukken. Dit onderzoek bestudeert de rol en toepasbaarheid van cycline-D1 inhibitors.

Kosten: 500.000 euro
Looptijd: 4 jaar
Status: Loopt
Gestart: voorjaar 2011
Bijzonderheden: gefinancierd door Villa Joep, co-financiering door Stichting Jayden

AMRO / MicroRNA's (Erasmus MC-Sophia en Academisch Medisch Centrum Universiteit van Amsterdam):

In dit samenwerkingsonderzoek tussen twee instituten staat de vraag centraal hoe microRNA's (kleine regelmoleculen) de genactiviteit beïnvloeden. Deze wetenschap heeft als doel belangrijke neuroblastoom regelgenen te ontdekken die met medicijnen te beïnvloeden zijn. De ontdekking van LIN28b als veroorzaker van de ziekte in oktober 2012 is een doorbraak die volgt uit dit onderzoek.

Kosten: 552.000 euro
Looptijd: 4 jaar
Status: Loopt
Gestart: begin 2010

Silencing RNA (Prosensa):

Prosensa past innovatieve RNA-gebaseerde technieken toe om op een heel precieze wijze specifieke genen uit te schakelen. Prosensa en de Universiteit Leiden ontdekten een gen ontdekt dat zeer specifiek is voor neuroblastomen, maar niet voor gezonde cellen. Verder hebben zij aangetoond met de eerder genoemde RNA-gebaseerde technieken dat ontregeling van dit gen kan leiden tot verstoring van de groei van neuroblastoomcellen. De RNA-gebaseerde stoffen die Prosensa gebruikt zullen chemisch worden gemodificeerd (door koppeling aan zogenaamde 'tumorzoekende eiwitten) om de opname in neuroblastoomcellen efficiënter en gerichter te laten verlopen.

Kosten: 170.000 euro
Looptijd: 1 jaar
Status: Afgerond (startte eind 2005)
Bijzonderheden: naast Villa Joep steunde SenterNovem dit onderzoek

Demethylering (Erasmus MC-Sophia):

Onderzoek naar 'whole genome' epigenetische karakterisering van neuroblastomen en de invloed van epigenetische medicijnen op die regulatie.

Kosten: 392.000 euro
Looptijd: 6 jaar
Status: Afgerond (start was 2005)

Klinisch onderzoek naar nieuwe geneesmiddelen

Nieuwe geneesmiddelen worden uitvoerig getest voordat ze gebruikt kunnen worden. Na laboratoriumonderzoek wordt de werkzaamheid en veiligheid van een nieuw geneesmiddel in klinische studies bij patienten getest. Villa Joep financiert vroegklinisch onderzoek waarin kleine groepen patiënten een geneesmiddel krijgen toegediend en onderzocht wordt of het geneesmiddel effectief werkt en veilig is.

Onafhankelijke beoordeling

Met de klinische oncologie professor Laura van 't Veer heeft Villa Joep een onafhankelijke beoordelaar van nieuwe onderzoeksaanvragen. De in California werkzame oncoloog doet dat samen met een aantal vooraanstaande collega's in Noord-Amerika en Canada.

Villa Joep wil onderzoeksvoorstellen onafhankelijk op medische waarde schatten. Daarvoor heeft Villa Joep contact met de Nederlandse professor Laura van 't Veer. Van 't Veer is internationaal erkend expert op het gebied van translationeel onderzoek en geïndividualiseerde geneeskunde. Zij werkt in het Department of Laboratory Medicine aan de Universiteit van California in San Francisco. Tegelijk is zij door haar Nederlandse afkomst voldoende betrokken bij de ontwikkelingen hier om zich ervoor te willen inzetten.

Van 't Veer coördineert de beoordeling. Meerdere in neuroblastoom gespecialiseerde oncologen uit de VS en Canada zullen toekomstige voorstellen bekijken, om zo tot een evenwichtig oordeel te komen. Per aanvraag kijken de medici naar negen aspecten, onder meer naar de mogelijke bijdrage aan de bestrijding van neuroblastoom, de mate van innovativiteit, eventuele risico's en de wetenschappelijke kwaliteit.

Contact tussen onderzoekers

Op jaarlijkse Scientific Progress Meetings inspireren en informeren Villa Joep en de gesteunde wetenschappers elkaar.

In vele takken van de wetenschap is het gebruikelijk en vaak vruchtbaar om onderzoekers op hetzelfde terrein nu en dan bij elkaar te brengen. Villa Joep deed dat in 2011 voor het eerst. Wetenschappers presenteren er hun onderzoeken en ze bespreken de voor de praktijk meest relevante resultaten met elkaar en Villa Joep bespreken.

Villa Joep wil zo snel mogelijk medicijnen vinden die kinderen genezen. De bijeenkomst is vooral bedoeld om lopende onderzoeken vanuit dat perspectief te bekijken. Wetenschappers zijn zich niet elke dag automatisch bewust van de patiënten voor wie ze uiteindelijk bezig zijn, Villa Joep niet elke dag met de wetenschap. De bijeenkomsten inspireren, informeren, creëren betrokkenheid bij de noodzaak van onderzoek. Dat werkte in 2011 zo goed dat de betrokkenen afspraken de ontmoeting jaarlijks een vervolg te geven.